Liberação Mediadas por Protease de Quimioterápicos a partir de Nanopartículas de Sílica Mesoporosa para Tumores Pulmonares Humanos e de Camundongos ex Vivo

Nanopartículas permitem a entrega controlada e direcionada de medicamentos a tecidos doentes, evitando assim efeitos colaterais sistêmicos. O controle espaciotemporal da liberação de medicamentos pode ser alcançado por meio de nanocarregadores que respondem a níveis elevados de enzimas específicas de doenças. Por exemplo, a metaloproteinase de matriz 9 (MMP9) é superexpressa em tumores, sabe-se que aumenta a potência metastática de células malignas e tem sido associada a um prognóstico desfavorável em câncer de pulmão. Aqui, relatamos a síntese de nanopartículas de sílica mesoporosa (MSNs) rigidamente encapsuladas por moléculas de avidina por meio de conectores específicos da sequência MMP9 para permitir a entrega seletiva de medicamentos em áreas tumorais de alta expressão de MMP9. Fornecemos provas de conceito para a liberação bem-sucedida de medicamentos induzida por MMP9 a partir de MSNs em células tumorais humanas e em tumores pulmonares de camundongos e humanos usando a nova tecnologia de culturas de tecido pulmonar 3D ex vivo. Essa técnica permite o teste translacional de estratégias de entrega de medicamentos em tecidos doentes de camundongos e humanos. Usando esse método, mostramos a liberação mediada por MMP9 de cisplatina, que induziu morte celular apoptótica apenas nas regiões tumorais de camundongos mutantes Kras, sem causar toxicidade em áreas livres de tumor ou em camundongos saudáveis. As nanopartículas responsivas a MMP9 também permitiram uma entrega combinatória eficaz de cisplatina e do inibidor de proteassoma bortezomibe, que teve um efeito sinérgico na eficiência (terapêutica). É importante ressaltar que demonstramos a viabilidade da liberação controlada de medicamentos por MMP9 em tumores pulmonares humanos.