Como a Aprendizagem de Máquina e os Modelos Estatísticos Avançam o Diagnóstico Molecular de Distúrbios Raros Através da Análise de Dados de Sequenciamento de RNA

Doenças raras, embora individualmente raras, afetam coletivamente aproximadamente 350 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, quase 6.000 distúrbios raros distintos com uma base molecular conhecida foram descritos, no entanto, estabelecer um diagnóstico específico com base no fenótipo clínico é desafiador. A integração crescente do sequenciamento de exoma inteiro na prática diagnóstica de doenças raras está melhorando as taxas de diagnóstico. No entanto, cerca da metade dos pacientes não recebe um diagnóstico genético devido aos desafios da detecção e interpretação de variantes. Nos últimos anos, o sequenciamento de RNA tem sido cada vez mais utilizado como uma ferramenta diagnóstica complementar, proporcionando dados funcionais. Inicialmente, limites arbitrários foram aplicados para chamar expressão aberrante, splicing aberrante e expressão mono-alélica. Com a aplicação do sequenciamento de RNA em busca do diagnóstico molecular, a implementação de modelos estatísticos robustos sobre contagens de leitura normalizadas permitiu a detecção de outliers significativos corrigidos por testes múltiplos. Mais recentemente, métodos de aprendizagem de máquina foram desenvolvidos para melhorar a normalização dos dados de contagem de leitura de sequenciamento de RNA, levando em conta fatores de confusão. Juntas, as metodologias aumentaram o poder e a sensibilidade de detecção e interpretação de variantes patogênicas, levando a taxas de diagnóstico de 10-35% em doenças raras. Nesta revisão, fornecemos uma visão geral dos métodos utilizados para o sequenciamento de RNA e ilustramos como estes podem melhorar o rendimento diagnóstico de doenças raras.