Detecção de eventos de splicing aberrante em dados de RNA-seq usando FRASER

O splicing aberrante é uma das principais causas de doenças raras. No entanto, sua previsão a partir da sequência do genoma sozinha permanece, na maioria dos casos, inconclusiva. Recentemente, a sequenciação de RNA se mostrou uma avenida complementar eficaz para detectar splicing aberrante. Aqui, desenvolvemos o FRASER, um algoritmo para detectar splicing aberrante a partir de dados de sequenciação de RNA. Ao contrário dos métodos existentes, o FRASER capta não apenas o splicing alternativo, mas também eventos de retenção de íntron. Isso tipicamente dobra o número de eventos aberrantes detectados e identificou uma retenção de íntron patogênica em MCOLN1, causando mucolipidosis. O FRASER controla automaticamente por confundidores latentes, que são generalizados e afetam substancialmente a sensibilidade. Além disso, o FRASER é baseado em uma distribuição de contagem e correção para testes múltiplos, reduzindo assim o número de chamadas em duas ordens de magnitude em relação a limites de pontuação z comumente aplicados, com uma leve perda de sensibilidade. A aplicação do FRASER ao diagnóstico de doenças raras é demonstrada pela repriorização de uma truncagem aberrante patogênica de exon em TAZ a partir de um conjunto de dados publicado. O FRASER é fácil de usar e está disponível gratuitamente.