A palmitoylação cíclica regula a sinalização do TLR9 e a autoimunidade sistêmica em camundongos

O receptor tipo toll 9 (TLR9) reconhece DNA próprio e desempenha papéis intricados no lúpus eritematoso sistêmico (LES). No entanto, o mecanismo molecular que regula a resposta endossomal do TLR9 não é completamente compreendido. Aqui, relatamos que a tiosterase de proteínas palmitoil (PPT1) regula a autoimunidade sistêmica ao remover a S-palmitoilação do TLR9 em lisossomos. A PPT1 promove a secreção de IFNα por células dendríticas plasmacitoides (pDCs) e TNF por macrófagos. A deficiência genética ou a inibição química da PPT1 reduzem os níveis de anticorpos antinucleares e atenuam a nefrite em camundongos B6.Sle1yaa. Em voluntários saudáveis e pacientes com LES, o inibidor de PPT1, HDSF, reduz a produção de IFNα ex vivo. Mecânica e analises bioquímicas demonstraram que o TLR9 é S-palmitoilado em C258 e C265. Além disso, a aciltransferase de proteínas, DHHC3, palmitoila o TLR9 no Golgi e regula o tráfego do TLR9 para endossomos. A subsequente despalmitoilação pela PPT1 facilita a liberação do TLR9 do UNC93B1. Nossos resultados revelam um ciclo de modificação pós-traducional que controla a resposta do TLR9 e a autoimunidade.