Células metastáticas são preferencialmente vulneráveis à inibição lisossômica

Alterações moleculares que conferem vantagens fenotípicas aos tumores também podem expor vulnerabilidades terapêuticas específicas. Para buscar potenciais tratamentos que afetariam seletivamente células metastáticas, examinamos a sensibilidade de linhagens celulares humanas de câncer de bexiga relacionadas a linhagens com diferentes habilidades de colonização pulmonar a cloroquina (CQ) ou bafilomicina A1, que são inibidores da função lisossômica e da autofagia. Tanto a CQ quanto a bafilomicina A1 foram mais citotóxicas in vitro para células altamente metastáticas em comparação com suas contrapartes menos metastáticas. A inativação genética de reguladores de macroautofagia e proteínas lisossômicas indicou que isso se devia a uma maior dependência do lisossomo, mas não da macroautofagia. Para identificar o mecanismo subjacente a esses efeitos, geramos células resistentes à CQ in vitro. Surpreendentemente, a seleção por resistência à CQ in vitro foi suficiente para alterar os padrões de expressão gênica de forma que a análise de agrupamento não supervisionada dos dados do transcriptoma completo indicou que a seleção apenas para resistência à CQ criou células tumorais que eram mais semelhantes às células parentais pouco metastáticas das quais as células metastáticas foram derivadas; é importante que essas células tumorais também apresentaram habilidade metastática diminuída in vivo. Esses efeitos foram mediados em parte pela expressão diferencial do regulador transcripcional ID4 (inibidor da ligação ao DNA 4); a depleção de ID4 promoveu a sensibilidade à CQ in vitro e restaurou a colonização pulmonar e a metástase de células resistentes à CQ. Esses dados demonstram que a seleção para a capacidade metastática confere vulnerabilidade seletiva a inibidores lisossômicos e identificam o ID4 como um biomarcador potencial para o uso de inibidores lisossômicos para reduzir a metástase em pacientes.