Farmacodinâmica da terapia combinada de zoliflodacina e doxiciclina contra Neisseria gonorrhoeae em um modelo de infecção por fibra oca gonocócica

A resistência antimicrobiana na bactéria sexualmente transmissível Neisseria gonorrhoeae está comprometendo o manejo e o controle da gonorreia globalmente. O uso otimizado e o aumento da responsabilidade dos antimicrobianos atuais e o desenvolvimento de novos antimicrobianos são imperativos. O primeiro da classe, zoliflodacina (spiropirimidinetriona, inibidor da DNA Gyrase B), é um antimicrobiano promissor em desenvolvimento clínico avançado para o tratamento da gonorreia, ou seja, o ensaio clínico controlado randomizado de fase III (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03959527) foi recentemente finalizado, e a zoliflodacina mostrou não inferioridade em comparação com a terapia dupla recomendada de ceftriaxona mais azitromicina. A doxiciclina, o tratamento de primeira linha para clamídia e tratamento empírico para uretrite não gonocócica, será frequentemente administrada juntamente com a zoliflodacina porque coinfecções de gonorreia e clamídia são comuns. Em um estudo anterior estático in vitro, foi indicado que a doxiciclina/tetraciclina inibia a morte gonocócica causada pela zoliflodacina na análise da curva de mortalidade em 6 horas. Neste estudo, nosso modelo dinâmico de infecção por fibra oca in vitro (HFIM) foi utilizado para investigar terapias combinadas com zoliflodacina e doxiciclina. Experimentos de faixa de dosagem utilizando as três cepas gonocócicas WHO F (susceptível a antimicrobianos terapêuticos relevantes), WHO X (extensivamente resistente a medicamentos, incluindo resistente à ceftriaxona; suscetível à zoliflodacina) e SE600/18 (cepa suscetível à zoliflodacina com substituição GyrB S467N) foram conduzidos simulando terapia combinada com uma única dose oral de zoliflodacina 0,5-4 g combinada com uma dose oral diária de doxiciclina de 200 mg administrada como 100 mg duas vezes ao dia, por 7 dias (dose padrão para tratamento de clamídia). Comparando a terapia combinada de zoliflodacina (0,5-4 g dose única) mais doxiciclina (200 mg dividida em 100 mg duas vezes ao dia oralmente, por 7 dias) com monoterapia de zoliflodacina (0,5-4 g dose única) mostrou que a terapia combinada foi ligeiramente mais eficaz do que a monoterapia na morte de N. gonorrhoeae e na supressão do surgimento de resistência à zoliflodacina. Assim, a WHO F foi erradicada por apenas 0,5 g de dose única de zoliflodacina em combinação com doxiciclina, e a WHO X e SE600/18 foram ambas erradicadas por uma dose única de 2 g de zoliflodacina em combinação com doxiciclina; não ocorreram populações resistentes à zoliflodacina durante o experimento de 7 dias ao usar essa dose de zoliflodacina. Ao usar doses subótimas (0,5-1 g) de zoliflodacina juntamente com doxiciclina, surgiram mutantes gonocócicos com aumentos nos MICs de zoliflodacina, devido a GyrB D429N e o novo GyrB T472P, mas ambos os mutantes apresentaram uma aptidão biológica prejudicada. O presente estudo mostra a alta eficácia da terapia combinada zoliflodacina mais doxiciclina usando um HFIM dinâmico que simula de forma mais precisa e abrangente a infecção gonocócica e seu tratamento, ou seja, em comparação com modelos in vitro estáticos, como experimentos de checkerboard de curto prazo ou análise de curva de mortalidade. Com base em nosso trabalho HFIM dinâmico in vitro, a zoliflodacina mais doxiciclina para o tratamento de gonorreia e clamídia pode ser uma combinação eficaz.