Desenvolvimento de Protacs para Alvo de Proteínas Promotoras de Câncer para Ubiquitinação e Degradação

O proteoma contém centenas de proteínas que, em teoria, poderiam ser excelentes alvos terapêuticos para o tratamento de doenças humanas. No entanto, muitas dessas proteínas pertencem a classes funcionais que nunca foram validadas como candidatas viáveis para o desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas. Assim, para explorar plenamente o potencial do Projeto Genoma Humano para avançar a medicina humana, há necessidade de desenvolver métodos genéricos de inibição da atividade proteica que não dependam da função da proteína alvo. Nós demonstramos anteriormente que uma proteína normalmente estável, a metionina aminopeptidase-2 ou MetAP-2, poderia ser direcionada artificialmente para um complexo de ligase de ubiquitina Skp1-Cullin-F-box (SCF) para ubiquitinação e degradação através de uma molécula de ponte quimérica ou Protac (molécula quimérica dirigida à proteólise). Este Protac consistia de um fosfopeptídeo ligado ao SCF(beta-TRCP) derivado de IkappaBalpha ligado à ovalicina, que se liga covalentemente à MetAP-2. Neste estudo, empregamos essa abordagem para direcionar duas proteínas diferentes, os receptores de estrogênio (ER) e andrógeno (AR), que têm sido implicados na progressão do câncer de mama e próstata, respectivamente. Mostramos aqui que um Protac baseado em estradiol pode forçar a ubiquitinação e degradação da isoforma alfa do ER in vitro, e um Protac baseado em dihidrotestosterona introduzido nas células promove o desaparecimento rápido do AR de maneira dependente do proteassoma. Melhorias futuras nesta tecnologia podem proporcionar uma abordagem geral para tratar diversas doenças humanas, incluindo câncer.