A lesão renal aguda relacionada à hemoglobinúria é impulsionada por reações oxidativas intrarrenais que desencadeiam uma resposta de toxicidade ao heme.

A hemólise intravascular pode resultar em hemoglobinúria com lesão renal aguda. Neste estudo, exploramos sistematicamente dois modelos animais in vivo e um sistema de cultura celular relacionado para identificar os caminhos de dano desencadeados pela hemoglobinúria. Em modelos de transfusão de sangue armazenado e exposição ao hemoglobina (Hb) em porquinhos-da-índia e cães beagle, constatamos que a hemoglobinúria levou à conversão intrarrenal de Hb ferroso (Fe(2+)) para Hb férrico (Fe(3+)), acúmulo de heme livre e produtos de entrecruzamento de Hb, aumento da reatividade de 4-hidroxienonanal no tecido renal e lesão tubular aguda. Essas alterações foram associadas em porquinhos-da-índia à ativação de uma assinatura de expressão gênica do córtex renal indicativa de estresse oxidativo e ativação da resposta a proteínas não enoveladas (UPR). Células tubulares de animais hemolíticos demonstraram aumento na expressão proteica da heme oxigenase e da proteína de choque térmico, além de aumento na expressão de lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos relacionada à lesão renal aguda. Essas alterações adversas foram completamente prevenidas pelo tratamento com haptoglobina. Os achados in vivo foram extrapolados para uma análise de proteoma baseada em MS de células epiteliais renais marcadas com SILAC que foram expostas a heme livre dentro de uma faixa estimada de concentração de exposição ao heme tubular renal. Esses experimentos confirmaram que o heme livre é um provável gatilho da desregulação da barreira tubular e do dano celular oxidativo e reforçaram a hipótese de que o heme livre não controlado poderia desencadear a UPR como um caminho importante de lesão renal durante a hemoglobinúria.