Exossomos derivados do microambiente tumoral modulam pleiotropicamente o metabolismo das células cancerígenas

Os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) são um componente celular majoritário do microambiente tumoral na maioria dos cânceres sólidos. O metabolismo celular alterado é uma característica marcante do câncer, e muita da literatura publicada tem focado em processos autônomos das células neoplásicas para essas adaptações. Demonstramos que os exossomos secretados pelos CAFs derivados de pacientes podem reprogramar de forma impressionante a maquinaria metabólica após sua absorção pelas células cancerígenas. Descobrimos que os exossomos derivados de CAFs (CDEs) inibem a fosforilação oxidativa mitocondrial, aumentando assim a glicólise e a carboxilação reduzida dependente de glutamina nas células cancerígenas. Através de experimentos de rotulagem isotópica com 13C, elucidamos que os exossomos fornecem aminoácidos às células cancerígenas privadas de nutrientes em um mecanismo semelhante à macropinocitose, embora sem a dependência previamente descrita da sinalização oncogênica-Kras. Usando metabolômica intra-exossomal, fornecemos evidências convincentes de que os CDEs contêm metabólitos intactos, incluindo aminoácidos, lipídios e intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico que são avidamente utilizados pelas células cancerígenas para o metabolismo central do carbono e promovem o crescimento tumoral sob condições de privação de nutrientes ou estresse nutricional.