Icariina alivia a uveíte visando a peroxirredoxina 3 para modular a polarização fenotípica de microglia retiniana M1/M2

A uveíte causa cegueira e comprometimento visual crítico em pessoas de todas as idades, e a microglia retiniana participa da progressão da uveíte. Infelizmente, o tratamento eficaz é deficiente. Icariina (ICA) é um monômero bioativo derivado do Epimedium. No entanto, o papel da ICA na uveíte permanece elusivo. Nosso estudo indicou que a ICA aliviou a inflamação intraocular in vivo. Resultados adicionais mostraram que a microglia M1, pró-inflamatória, pode ser transformada em microglia M2, anti-inflamatória, pela ICA na retina e nas células HMC3. No entanto, o alvo farmacológico direto da ICA é desconhecido; para tanto, microarrays de proteoma e simulações moleculares foram utilizados para identificar os alvos moleculares da ICA. Os dados mostraram que a ICA se liga à peroxirredoxina-3 (PRDX3), aumentando a expressão da proteína PRDX3 de maneira dependente do tempo e da concentração e promovendo a eliminação subsequente de H2O2. Além disso, as vias GPX4/SLC7A11/ACSL4 foram ativadas acompanhadas pela ativação da PRDX3. Testes funcionais demonstraram que a proteção derivada da ICA é proporcionada visando a PRDX3. Primeiro, a polarização fenotípica M1/M2 da microglia deslocada pela ICA não foi mais detectada ao bloquear a PRDX3 tanto in vivo quanto in vitro. Em seguida, as vias GPX4/SLC7A11/ACSL4 ativadas pela ICA e a produção reduzida de H2O2 também foram revertidas através da inibição da PRDX3 tanto in vivo quanto in vitro. Finalmente, os efeitos positivos da ICA sobre a inflamação intraocular foram eliminados na retina deficiente em PRDX3 de camundongos com uveíte autoimune experimental (EAU). Juntando tudo, a ativação da PRDX3 pela ICA tem potencial terapêutico para a uveíte, o que pode estar associado à modulação da polarização fenotípica M1/M2 da microglia.