Segurança e Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do ACT017, um Fab Antiplaquetário GPVI (Glicoproteína VI)

Objetivo - O ACT017 é um anticorpo terapêutico inovador e de primeira classe direcionado à GPVI (glicoproteína VI) plaquetária, com efeitos antiplaquetários potentes e seletivos. Este estudo de fase 1, de primeira em humano, randomizado e controlado por placebo, foi conduzido para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do ACT017 em indivíduos saudáveis. Abordagem e Resultados - Seis coortes de 8 sujeitos saudáveis, homens e mulheres, receberam doses únicas ascendentes de ACT017 (n=6) ou placebo (n=2) como uma infusão intravenosa de 6 horas, com ¼ da dose total administrada em 15 minutos e o restante da dose (¾ da dose total) administrado em 5 horas e 45 minutos. As 6 doses investigadas variaram de 62,5 a 2000 mg. Todas as doses de ACT017 foram bem toleradas e nenhum evento adverso sério ocorreu durante o estudo. Nenhum dos sujeitos relatou reação no local da infusão. O tempo de sangramento template não foi afetado de maneira clinicamente significativa por nenhuma das doses de ACT017. As concentrações plasmáticas, determinadas por cromatografia líquida-cromatografia de massa em tandem, aumentaram linearmente com a dose recebida, assim como os valores farmacocinéticos estabelecidos. Não houve alteração na contagem de plaquetas, na expressão de GPVI plaquetário avaliada por citometria de fluxo ou nos níveis plasmáticos de GPVI solúvel avaliados por ELISA. Em contraste, a administração de ACT017 inibiu a agregação plaquetária induzida por colágeno, medida por agregometria de transmissão luminosa em plasma rico em plaquetas, e a extensão e a duração do efeito foram dependentes da dose. Conclusões - O novo agente antiplaquetário ACT017 apresenta propriedades farmacocinéticas/farmacodinâmicas consistentes e perfis favoráveis de segurança e tolerabilidade que justificam um desenvolvimento clínico adicional.