TGF-β causa resistência ao Docetaxel no câncer de próstata através da indução de Bcl-2 por KLF5 acetilado e estabilização de proteínas

O câncer de próstata é a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer nos Estados Unidos. Como tratamento de primeira linha para câncer de próstata refratário a hormônios, o tratamento com docetaxel (DTX) leva a um efeito subótimo, uma vez que quase todos os pacientes eventualmente desenvolvem resistência ao DTX. Neste estudo, investigamos se e como o TGF-β afeta a resistência ao DTX no câncer de próstata. Métodos: A citotoxicidade do DTX em células DU 145 e PC-3 foi medida por ensaios de formação de colônias CCK-8 e Matrigel. A resistência ao DTX em células DU 145 foi examinada em um modelo de tumor xenólogo. Um sistema de relatório de luciferase foi utilizado para determinar atividades transcricionais. A expressão gênica foi analisada por RT-qPCR e Western blotting. Resultados: Descobrimos que o KLF5 é indispensável na resistência ao DTX induzida por TGF-β. Além disso, a acetilação do KLF5 em lisina 369 media a resistência ao DTX in vitro e in vivo. Mostramos que o eixo de sinalização TGF-β/KLF5 acetilado ativa a expressão de Bcl-2 transcricionalmente. Ademais, a degradação de Bcl-2 induzida por DTX depende de uma via de proteassoma, e o TGF-β inibe a ubiquitinação de Bcl-2 induzida por DTX. Conclusão: Nosso estudo demonstrou que o eixo de sinalização TGF-β-KLF5 acetilado-Bcl-2 media a resistência ao DTX no câncer de próstata e a interrupção dessa via pode fornecer insights clínicos sobre a quimiorresistência do câncer de próstata.