Os Fragmentos C-Terminais do TDP-43 Têm uma Alta Propensão à Agregação e Prejudicam Neurônios por um Mecanismo Dominante-Negativo

A proteína TAR de ligação ao DNA 43 KD (TDP-43) é um gene essencial que regula a transcrição gênica, o splicing de mRNA e a estabilidade. Na esclerose lateral amiotrófica (ELA) e na demência frontotemporal (DFT), duas doenças neurodegenerativas fatais, o TDP-43 é fragmentado, gerando múltiplos fragmentos que incluem o fragmento C-terminal de ∼25 KD. O papel desses fragmentos na patogênese da ELA e DFT não está claro. Aqui investigamos a propensão à agregação em várias regiões polipeptídicas do TDP-43 em células de mamíferos e o efeito desses fragmentos em neurônios cultivados. Ao expressar o TDP-43 de comprimento total e vários fragmentos em células NSC-34 derivadas de neurônios motores e neurônios primários, descobrimos que tanto os fragmentos N- quanto C-terminais do TDP-43 são propensos a agregar e que a extremidade C-terminal da região RRM2 é necessária, embora não suficiente, para a agregação. A agregação dos fragmentos do TDP-43 pode induzir co-agregação com o TDP-43 de comprimento total, reduzindo, consequentemente, o TDP-43 nuclear. Além disso, os fragmentos do TDP-43 podem prejudicar o crescimento de neuritos durante a diferenciação neuronal. É importante notar que a superexpressão do TDP-43 de comprimento total resgata o fenótipo de crescimento de neuritos, enquanto a redução do TDP-43 endógeno reproduz esse fenótipo. Esses resultados sugerem que fragmentos do TDP-43, particularmente os fragmentos C-terminais relevantes patologicamente, podem prejudicar a diferenciação neuronal interferindo de forma dominante-negativa na função do TDP-43 de comprimento total, desempenhando assim um papel na patogênese da ELA e da DFT.