TDP-43 É Intrinsecamente Propenso à Agregação, e Mutações Ligadas à Esclerose Lateral Amiotrófica Aceleram a Agregação e Aumentam a Toxicidade

Incrustrações citoplasmáticas não-amiloides e ubiquitinadas contendo TDP-43 e seus fragmentos C-terminais são marcos patológicos da esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma doença fatal dos neurônios motores, e da degeneração lobar frontotemporal com inclusões positivas para ubiquitina (FTLD-U). Importante, mutações em TDP-43 estão ligadas à ELA esporádica e familiar não-SOD1. No entanto, TDP-43 não é a única proteína em inclusões associadas à doença, e não está claro se TDP-43 se desdobra de forma incorreta ou é apenas sequestrado por outros componentes agregados. Aqui, relatamos que, na ausência de outros componentes, TDP-43 forma espontaneamente agregados que apresentam notáveis semelhanças ultraestruturais com depósitos de TDP-43 em neurônios degenerados de pacientes com ELA e FTLD-U. O domínio C-terminal de TDP-43 é crítico para a agregação espontânea. Várias mutações de TDP-43 ligadas à ELA dentro deste domínio (Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D) aumentam o número de agregados de TDP-43 e promovem toxicidade in vivo. Importante, mutações que promovem toxicidade in vivo aceleram a agregação de TDP-43 puro in vitro. Assim, TDP-43 é intrinsecamente propenso à agregação, e sua propensão para trajetórias de desdobramento tóxico é acentuada por mutações específicas ligadas à ELA.