A fosforilação de FOXN3 por NEK6 promove fibrose pulmonar através da sinalização de Smad

O repressor transcripcional FOXN3 desempenha um papel fundamental na regulação das respostas inflamatórias pulmonares, que são cruciais no desenvolvimento da fibrose pulmonar. No entanto, sua função regulatória específica na fibrose pulmonar permanece incerta. Aqui, mostramos que FOXN3 suprime a fibrose pulmonar inibindo a atividade transcripcional de Smad. FOXN3 direciona um número substancial de promotores de genes de resposta a Smad, facilitando a ubiquitinação de Smad4, que interrompe a associação do complexo Smad2/3/4 com a cromatina e abole sua resposta transcripcional. Em resposta a estímulos pró-fibróticos, NEK6 fosforila FOXN3 em S412 e S416, levando à sua degradação. A perda de FOXN3 inibe a ubiquitinação mediada por β-TrCP de Smad4, estabilizando a associação do complexo Smad com seus elementos responsivos e promovendo a ativação transcripcional, contribuindo assim para o desenvolvimento da fibrose pulmonar. Notavelmente, encontramos um padrão de expressão inverso significativo entre FOXN3 e Smad4 em casos clínicos de fibrose pulmonar, sublinhando a importância do eixo NEK6-FOXN3-Smad no processo patológico da fibrose pulmonar.