Sinalização celular por espécies lipídicas reativas: novos conceitos e mecanismos moleculares

O processo de peroxidação lipídica é disseminado na biologia e é mediado tanto por vias enzimáticas quanto não enzimáticas. Uma proporção significativa dos produtos lipídicos oxidantes é de natureza eletrofílica, as RLS (espécies lipídicas reativas), e reagem com nucleófilos celulares como os aminoácidos cisteína, lisina e histidina. A sinalização celular por eletrofílicos parece estar limitada à modificação de resíduos de cisteína em proteínas, enquanto os efeitos tóxicos não específicos envolvem a modificação de outros nucleófilos. As RLS foram encontradas participando de várias vias fisiológicas, incluindo a resolução da inflamação, morte celular e indução de antioxidantes celulares através da modificação de proteínas de sinalização específicas. A modificação covalente de proteínas confere algumas características únicas a este mecanismo de sinalização que chamamos de 'vantagem covalente'. Por exemplo, a modificação covalente de proteínas de sinalização permite o acúmulo de um sinal ao longo do tempo. A ativação de vias de sinalização celular por eletrofílicos é hierárquica e depende de uma interação complexa de fatores, como a reatividade química intrínseca do eletrofílico, o domínio intracelular ao qual está exposto e fatores estéricos. Isso introduz o conceito de domínios de sinalização eletrofílica, nos quais a produção do eletrofílico lipídico está em estreita proximidade com a proteína de sinalização contendo tiol. Além disso, propomos que o papel do glutationa e das enzimas associadas é isolar o domínio de sinalização do estresse eletrofílico descontrolado. A persistência do sinal, por sua vez, é regulada pela via proteasomal, que pode ser sujeita à regulação redox pelas RLS. A morte celular mediada por RLS está associada a disfunção bioenergética, e as proteínas danificadas são provavelmente removidas pela via lisossomo-autofagia.