O complexo β-catenina/TCF4 induz o ativador da transição epitelial-mesenquimal (EMT) ZEB1 para regular a invasividade tumoral

Na maioria dos carcinomas, a invasão de células malignas nos tecidos circundantes envolve seu reprogramação molecular como parte de uma transição epitelial-mesenquimal (EMT). A mutação do gene APC na maioria dos carcinomas colorretais (CRCs) contribui para a translocação nuclear da oncoproteína β-catenina, que ao se ligar aos fatores de realce de células T e linfóides (TCF-LEF) desencadeia uma EMT e um perfil de expressão gênica proinvasivo. Um indutor chave de EMT é o fator de transcrição ZEB1, cuja expressão promove a tumorigenese e a metástase em carcinomas. Como inibidor do fenótipo epitelial, ZEB1 nunca está presente no epitélio do cólon normal ou no centro tumoral dos CRCs, onde β-catenina permanece membranosa. Mostramos aqui que ZEB1 é expresso por células epiteliais em tumores intestinais de pacientes humanos (polyposis adenomatosa familiar) e modelos murinos (APC Min/+ ) com mutações germinativas de APC que resultam em acumulação nuclear de β-catenina. No entanto, ZEB1 não é expresso no epitélio das formas hereditárias de CRCs que possuem APC tipo selvagem e onde β-catenina é excluída do núcleo (síndrome de Lynch). Descobrimos que β-catenina/TCF4 se liga diretamente ao promotor de ZEB1 e ativa sua transcrição. A redução de β-catenina e TCF4 em células de CRC mutadas em APC inibiu ZEB1 endógeno, enquanto a translocação forçada de β-catenina para o núcleo em células de CRC do tipo selvagem APC induziu a expressão de ZEB1 de novo. A regulação positiva de MT1-MMP e LAMC2 por β-catenina/TCF4 foi ligada à invasividade em CRCs, e mostramos aqui que ambas as proteínas são ativadas por ZEB1 coexpressando com ela em tumores colorretais primários com APC mutado. Estes resultados posicionam ZEB1 como um efetor da sinalização β-catenina/TCF4 na EMT e na progressão tumoral.