Mecanismos celulares e moleculares da fibrose

A fibrose é definida pelo crescimento excessivo, endurecimento e/ou cicatrização de vários tecidos e é atribuída ao excesso de deposição de componentes da matriz extracelular, incluindo colágeno. A fibrose é o resultado final de reações inflamatórias crônicas induzidas por uma variedade de estímulos, incluindo infecções persistentes, reações autoimunes, respostas alérgicas, lesões químicas, radiação e lesão tecidual. Embora os tratamentos atuais para doenças fibrosas como fibrose pulmonar idiopática, cirrose hepática, esclerose sistêmica, doença renal progressiva e fibrose cardiovascular normalmente visem a resposta inflamatória, há evidências crescentes de que os mecanismos que impulsionam a fibrogênese são distintos daqueles que regulam a inflamação. De fato, alguns estudos sugerem que a inflamação contínua é necessária para reverter a fibrose estabelecida e progressiva. O principal mediador celular da fibrose é o miofibroblasto, que, quando ativado, serve como a principal célula produtora de colágeno. Os miofibroblastos são gerados a partir de uma variedade de fontes, incluindo células mesenquimatosas residentes, células epiteliais e endoteliais em processos denominados transição epitelial/endotelial-mesenquimal (EMT/EndMT), bem como de células semelhantes a fibroblastos circulantes chamadas fibroblastos que são derivadas de células-tronco da medula óssea. Os miofibroblastos são ativados por uma variedade de mecanismos, incluindo sinais parácrinos derivados de linfócitos e macrófagos, fatores autócrinos secretados pelos miofibroblastos e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS) produzidos por organismos patogênicos que interagem com receptores de reconhecimento de padrões (ou seja, TLRs) nos fibroblastos. Citoquinas (IL-13, IL-21, TGF-beta1), quimiocinas (MCP-1, MIP-1beta), fatores angiogênicos (VEGF), fatores de crescimento (PDGF), receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs), proteínas de fase aguda (SAP), caspases e componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona (ANG II) foram identificados como reguladores importantes da fibrose e estão sendo investigados como potenciais alvos de drogas antifibróticas. Esta revisão explora nossa compreensão atual dos mecanismos celulares e moleculares da fibrogênese.