Inferindo a Atividade de Vias para Classificação Precisa de Doenças

O advento da tecnologia de microarranjos tornou possível classificar estados de doenças com base nos perfis de expressão gênica dos pacientes. Tipicamente, genes marcadores são selecionados medindo o poder de seus perfis de expressão para discriminar entre pacientes de diferentes estados da doença. No entanto, a classificação baseada em expressão pode ser desafiadora em doenças complexas devido a fatores como heterogeneidade celular dentro de uma amostra de tecido e heterogeneidade genética entre pacientes. Uma técnica promissora para lidar com esses desafios é incorporar informações sobre vias no procedimento de classificação de doenças, a fim de classificar a doença com base na atividade de vias de sinalização inteiras ou complexos de proteínas, em vez de nos níveis de expressão de genes ou proteínas individuais. Propomos um novo método de classificação baseado nas atividades de vias inferidas para cada paciente. Para cada via, um nível de atividade é resumido a partir dos níveis de expressão gênica de seus genes responsivos à condição (CORGs), definidos como o subconjunto de genes na via cuja expressão combinada oferece o poder discriminativo ótimo para o fenótipo da doença. Mostramos que classificadores usando atividade de vias apresentam melhor desempenho do que classificadores baseados em expressão gênica individual, tanto em estudos de caso-controle simples quanto complexos, incluindo diferenciação de células perturbadas e não perturbadas e subtipagem de vários tipos diferentes de câncer. Além disso, o novo método supera várias abordagens anteriores que usam uma definição estática (ou seja, não condicional) de vias. Dentro de uma via, os CORGs identificados podem facilitar o desenvolvimento de melhores marcadores diagnósticos e a descoberta de alterações centrais em doenças humanas.