Indução da síntese de COX-2-PGE2 pela ativação da via MAPK/ERK contribui para a morte neuronal desencadeada por micróglias com depleção de TDP-43

A neuroinflamação é uma característica marcante da esclerose lateral amiotrófica (ELA) e de outros distúrbios neurodegenerativos. Estudos anteriores mostraram a contribuição de células gliais como os astrócitos na ELA associada ao TDP-43. No entanto, o papel da micróglias na degeneração dos neurônios motores mediada por TDP-43 continua pouco compreendido. Neste estudo, mostramos que a depleção de TDP-43 nas micróglias, mas não nos astrócitos, aumenta de forma significativa a expressão da ciclooxigenase-2 (COX-2) e a produção de prostaglandina E2 (PGE2) através da ativação da sinalização MAPK/ERK e inicia a neurotoxicidade. Além disso, constatamos que a administração de celecoxibe, um inibidor específico da COX-2, diminui consideravelmente a neurotoxicidade desencadeada pelas micróglias depletadas de TDP-43. Em conjunto, nossos resultados revelam um mecanismo não autônomo previamente não reconhecido na neurodegeneração mediada por TDP-43, identificando COX-2-PGE2 como os eventos moleculares da neurotoxicidade iniciada pela micróglias, mas não pelos astrócitos, e identificando o celecoxibe como uma nova potencial terapia para a ELA associada ao TDP-43 e possivelmente para outros tipos de ELA.