Papel do FGFR4 na Transição Epitelial-Mesenquimal e Seu Valor Terapêutico no Câncer Colorretal

O receptor 4 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR4) é vital no desenvolvimento precoce e na reparação tecidual. Os níveis de expressão do FGFR4 são muito restritos em tecidos adultos, exceto em vários tumores sólidos, incluindo o câncer colorretal, que apresentou superexpressão do FGFR4. Aqui, a análise de mutações do FGFR4 descartou a presença de mutações ativadoras, além de Arg(388), em diferentes linhagens celulares de câncer colorretal e amostras tumorais. O silenciamento estável do FGFR4 por shRNA nas linhagens celulares SW480 e SW48 resultou em uma diminuição significativa na proliferação celular, adesão, migração celular e invasão. Essa diminuição nas capacidades tumorais e invasivas das células do câncer colorretal foi acompanhada por uma diminuição nos níveis de expressão gênica de Snail, Twist e TGFβ e um aumento de E-caderina, causando uma reversão para um fenótipo mais epitelial, em três linhagens celulares diferentes. Além disso, a sinalização do FGFR4 ativou as vias oncogênicas SRC, ERK1/2 e AKT nas células do câncer de cólon e promoveu um aumento na sobrevivência celular. A relevância do FGFR4 no crescimento tumoral foi apoiada por duas estratégias diferentes. Inibidores de quinase aboliram o crescimento celular e as vias de sinalização relacionadas ao FGFR4 na mesma medida que as células silenciadas do FGFR4. O direcionamento específico do FGFR4 utilizando anticorpos provocou uma redução semelhante no crescimento celular. Além disso, as células com knock-down do FGFR4 exibiram uma capacidade reduzida de formação de tumor in vivo e angiogênese em camundongos nu. Coletivamente, nossos dados apoiam um papel crucial para o FGFR4 na tumorigenese, invasão e sobrevivência no câncer colorretal. Além disso, a oposição ao FGFR4 demonstrou sua aplicabilidade para a terapia do câncer colorretal.