Ácidos biliares: regulação da síntese

Ácidos biliares são detergentes fisiológicos que geram fluxo biliar e facilitam a absorção intestinal e o transporte de lipídios, nutrientes e vitaminas. Os ácidos biliares também são moléculas sinalizadoras e agentes inflamatórios que ativam rapidamente receptores nucleares e vias de sinalização celular que regulam o metabolismo de lipídios, glicose e energia. A circulação entero-hepática dos ácidos biliares exerce funções fisiológicas importantes não apenas na inibição por feedback da síntese de ácidos biliares, mas também no controle da homeostase lipídica em todo o corpo. No fígado, os ácidos biliares ativam um receptor nuclear, o receptor X de farnesoide (FXR), que induz um parceiro pequeno heterodímero de receptor nuclear atípico, que subsequentemente inibe receptores nucleares, homólogo-1 relacionado ao fígado, e fator nuclear de hepatócito 4 alfa, resultando na inibição da transcrição do gene regulador crítico na síntese de ácidos biliares, a colesterol 7 alfa-hidroxilase (CYP7A1). No intestino, o FXR induz um hormônio intestinal, o fator de crescimento de fibroblastos 15 (FGF15; ou FGF19 em humanos), que ativa a sinalização do receptor de FGF hepático 4 (FGFR4) para inibir a síntese de ácidos biliares. No entanto, o mecanismo pelo qual a sinalização FXR/FGF19/FGFR4 inibe CYP7A1 permanece desconhecido. Os ácidos biliares são capazes de induzir FGF19 em hepatócitos humanos, e a via autócrina de FGF19 pode existir nos fígados humanos. Os ácidos biliares e os receptores de ácidos biliares são alvos terapêuticos para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças hepáticas colestáticas, doenças hepáticas gordurosas, diabetes, obesidade e síndrome metabólica.