P53 aumenta a apoptose induzida por doxorubicina apenas em condições de severo dano ao DNA

Demonstramos anteriormente que Bim é a principal proteína BH3-only substituindo Bak/Bax da Bcl-xl para ativar a apoptose de maneira independente de p53 em resposta à doxorubicina em câncer de próstata. No entanto, a comparação do tratamento com doxorubicina entre células LNCaP portadoras de p53-wild type e células PC3 portadoras de p53-null sugeriu que p53 poderia ser essencial para maximizar a apoptose. A inibição de ATM não afetou a apoptose induzida por doxorubicina. A superexpressão de p53 não afetou a apoptose induzida por ABT-263 e, no entanto, a combinação de doxorubicina com ABT-263 induziu respostas apoptóticas maiores do que a doxorubicina ou ABT-263 isoladamente. Esses resultados apoiaram que o dano ao DNA induzido por doxorubicina controla a função de p53 para intensificar a apoptose. De fato, a superexpressão de p53 apenas aumentou a apoptose sob condições de severo dano ao DNA induzido por altas concentrações de doxorubicina em células LNCaP. A coloração por imunofluorescência mostrou focos vagos de γH2AX e núcleos aumentados em células LNCaP em resposta a altas concentrações de doxorubicina, em direção à apoptose. Além disso, nossos resultados revelaram que a apoptose em resposta ao estresse de replicação do DNA induzido por CFS-1686, um inibidor catalítico de topoisomerase, é independente de p53. Curiosamente, a combinação de doxorubicina com CFS-1686 gerou dano ao DNA e estresse de replicação simultaneamente, resultando em um efeito apoptótico sinérgico em células de câncer de próstata. Assim, concluímos que p53 é um sensor para a apoptose aumentada em resposta ao estresse de dano ao DNA, não ao estresse de replicação do DNA, pelo menos no câncer de próstata.