Modificação da Lipoproteína de Alta Densidade por Mieloperoxidase Gera uma Partícula Pró-inflamatória

A lipoproteína de alta densidade (HDL) é a principal partícula ateroprotetora no plasma. Estudos recentes demonstram que a mieloperoxidase (MPO) se liga à HDL in vivo, visando seletivamente a apolipoproteína A1 (apoA1) da HDL para modificação oxidativa e perda concomitante nas atividades de efluxo de colesterol e ativação de transferase de colesterol lecitiníca, gerando uma partícula de "HDL disfuncional". Mostramos agora que níveis (patofisiologicamente) relevantes de oxidação catalisada por MPO resultam na perda das atividades de efluxo de colesterol não relacionadas à HDL, incluindo funções anti-apoptóticas e anti-inflamatórias. Um mecanismo responsável envolve a perda da ligação da HDL modificada ao receptor HDL, receptor modificador B1, e aquisição concomitante de ligação saturável e específica a um novo receptor desconhecido independente dos receptores modificadores CD36 e SR-A1. A modificação da HDL pela MPO também confere atividades de ganho de função pró-inflamatória, monitoradas pela ativação de NF-kappaB e níveis de moléculas de adesão celular vascular na superfície de células endoteliais aórticas expostas a HDL oxidada pela MPO. A perda de atividades de efluxo de colesterol não relacionadas e o ganho de funções pró-inflamatórias requerem a modificação de toda a partícula e podem ser recapitulado pela oxidação de partículas de HDL reconstituídas compostas de apoA1 e espécies de fosfatidilcolina não oxidáveis. Estudos de mutagênese dirigida em múltiplos sítios da apoA1 sugerem que a atividade pró-inflamatória da HDL modificada pela MPO não envolve metionina, tirosina ou triptofano, resíduos sensíveis a oxidantes previamente mapeados como locais de oxidação da apoA1 dentro do ateroma humano. Assim, a oxidação da HDL catalisada pela MPO resulta não apenas na perda das clássicas atividades de transporte reverso de colesterol ateroprotetoras da lipoproteína, mas também tanto na perda das atividades relacionadas ao efluxo de colesterol não quanto no ganho de funções pró-inflamatórias.