Abordagem combinada QM/MM, Aprendizado de Máquina com Integral de Caminho para Calcular Perfis de Energia Livre e Efeitos Isotópicos Cinéticos em Reações de Clivagem de RNA

Apresentamos uma abordagem rápida, precisa e robusta para a determinação de perfis de energia livre e efeitos isotópicos cinéticos para reações de 2'-O-transfosforilação de RNA, incluindo efeitos quânticos nucleares. Aplicamos uma correção de faixa de potencial profundo (DPRc) para simulações combinadas mecânico-quânticas/mecânico-moleculares (QM/MM) de reações na fase condensada. O método utiliza o método de aperto de ligação de densidade funcional de segunda ordem (DFTB2) como um modelo base QM rápido e aproximado. O modelo DPRc modifica as interações QM do DFTB2 e aplica correções de curto alcance às interações QM/MM para reproduzir energias e forças QM/MM ab initio DFT (PBE0/6-31G*). Assim, o DPRc permite que tanto as interações QM quanto QM/MM sejam ajustadas com alta precisão, e as correções QM/MM são projetadas para desaparecer suavemente em uma fronteira de corte especificada (6 Å no presente trabalho). O aumento de velocidade computacional proporcionado pelo modelo QM/MM+DPRc permite que os perfis de energia livre sejam calculados, incluindo interações rigorosas QM/MM de longo alcance sob condições de contorno periódico e efeitos quânticos nucleares por meio de uma abordagem de integral de caminho usando uma nova interface entre o software AMBER e i-PI. A abordagem é demonstrada através do cálculo de perfis de energia livre de uma reação modelo nativa de clivagem de RNA e reações envolvendo tioconstituições, que são importantes sondas experimentais do mecanismo. As superfícies de energia livre DFTB2+DPRc QM/MM concordam muito de perto com os resultados QM/MM PBE0/6-31G*, e são vastamente superiores às superfícies DFTB2 QM/MM com e sem correções de perturbação termodinâmica ponderadas. Efeitos isotópicos cinéticos primários de 18O e 34S são comparados, e a influência dos efeitos quânticos nucleares nos perfis de energia livre é examinada.