Explorando manifolds de interação genética construídos a partir de fenótipos ricos de células individuais

Como a complexidade celular e orgânica emerge da expressão combinatória de genes é uma questão central na biologia. Abordagens de fenotipagem de alto conteúdo, como Perturb-seq (sequenciamento de RNA de células únicas em telas CRISPR agrupadas), oferecem uma oportunidade para explorar tais interações genéticas (GIs) em escala. Aqui, apresentamos uma estrutura analítica para interpretar paisagens de alta dimensão de estados celulares (manifolds) construídos a partir de fenótipos transcriptionais. Aplicamos esta abordagem ao perfilamento Perturb-seq de GIs fortes extraídos de um mapa de GIs baseado em crescimento e ganho de função. A exploração deste manifold permitiu a ordenação de vias regulatórias, a classificação rigorosa de GIs (por exemplo, identificando supressores) e a elucidação mecanicista de interações sinérgicas, incluindo uma sinergia inesperada entre CBL e CNN1 que impulsiona a diferenciação eritroide. Por fim, aplicamos aprendizado de máquina de sistema recomendador para prever interações, facilitando a exploração de manifolds de GI muito maiores.