Transmissão patológica de α-sinucleína iniciada pela ligação do gene de ativação de linfócitos 3

Evidências emergentes indicam que a patogênese da doença de Parkinson (DP) pode ser devido à transmissão célula-a-célula de fibrilas pré-formadas (PFF) de α-sinucleína (α-sin) mal dobradas. O mecanismo pelo qual a PFF de α-sin se espalha de neurônio para neurônio não é conhecido. Aqui, mostramos que o LAG3 (gene de ativação de linfócitos 3) se liga à PFF de α-sin com alta afinidade (constante de dissociação = 77 nanomolar), enquanto o monômero de α-sin exibiu ligação mínima. A ligação da PFF biotina-α-sin ao LAG3 iniciou a endocitose da PFF de α-sin, transmissão e toxicidade. A falta de LAG3 retardou substancialmente a perda de neurônios dopaminérgicos induzida pela PFF de α-sin, bem como déficits bioquímicos e comportamentais in vivo. A identificação do LAG3 como um receptor que se liga à PFF de α-sin fornece um alvo para o desenvolvimento de terapias projetadas para desacelerar a progressão da DP e das α-sinucleinopatias relacionadas.