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Até 30% dos cânceres colorretais, endometriais e gástricos apresentam uma deficiência na expressão da proteína de reparo de mismatch (MMR) devido à inativação germinativa ou epigenética. Pacientes com Síndrome de Lynch que herdam um alelo MMR inativo têm até 80% de risco de desenvolver um câncer deficiente em reparo de mismatch (MMRd). Devido à incapacidade de reparar o DNA, os tumores MMRd apresentam instabilidade genômica em regiões de microssatélites (MS). Tumores com alta instabilidade em MS (MSI-H) são caracterizados por uma frequência aumentada de inserções/deleções (indels) que podem codificar neoantígenos novos se ocorrerem em regiões codificadoras. A alta carga de antígenos tumorais nos cânceres MMRd é acompanhada por um microambiente tumoral inflamatório (TME) que contribui para a eficácia clínica da terapia anti-PD-1 nesta população de pacientes. No entanto, entre 40% e 70% dos pacientes com câncer MMRd não respondem ao tratamento com bloqueio de PD-1, sugerindo que mecanismos de resistência intrínsecos e extrínsecos ao tumor podem afetar o sucesso do bloqueio de checkpoint. Mecanismos de evitação imune que ocorrem durante a tumorigênese precoce e persistem ao longo do desenvolvimento do câncer podem fornecer uma visão sobre as vias de resistência que limitam a eficácia da terapia anti-PD-1. Aqui, revisamos os mecanismos de escape imune em tumores MMRd durante o desenvolvimento e o tratamento de bloqueio de checkpoint, incluindo desregulação de células T e imunossupressão mediada por células mieloides no TME. Finalmente, discutimos o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para enfrentar a resistência em tumores MMRd, incluindo vacinas contra o câncer, terapias que visam programas mieloides imunossupressores e estratégias de combinação de checkpoint imunológico.
Mestrallet et al. (Mon,) estudaram essa questão.