A subunidade Mediator, MDT-15, integra a regulação do metabolismo de ácidos graxos por vias dependentes e independentes de NHR-49 em C. elegans

O Receptor Nuclear de Hormônios Caenorhabditis elegans NHR-49 coordena a expressão de genes metabólicos de ácidos graxos (AG) durante períodos de alimentação e em resposta ao jejum. Aqui relatamos a identificação do MDT-15, uma subunidade do complexo Mediator de C. elegans, como uma proteína interativa com NHR-49 e coativadora transcricional. A redução de mdt-15 por interferência de RNA (RNAi) impediu a acumulação de mRNA induzida por jejum dos alvos de NHR-49 in vivo, e a expressão independente de jejum de outros genes-alvo de NHR-49, incluindo duas FA-Delta9-desaturases (fat-5, fat-7). Interessantemente, a RNAi de mdt-15 afetou outros genes do metabolismo de AG (incluindo a terceira FA-Delta9-desaturase, fat-6) que são regulados independentemente de NHR-49, sugerindo que fatores regulatórios distintos e não identificados também recrutam MDT-15 para modular seletivamente a expressão de genes metabólicos. A desregulação das FA-Delta9-desaturases pela redução de mdt-15 correlacionou-se com níveis drasticamente diminuídos de AG insaturados e múltiplos fenótipos deletérios (tempo de vida curto, esterilidade, locomoção descoordenada e defeitos morfológicos). Importante, a adição dietética de AG poli-insaturados específicos suprimiu parcialmente esses fenótipos pleiotrópicos. Assim, a falha em governar adequadamente a FA-Delta9-desaturase contribuiu para a diminuição da viabilidade dos nematoides. Nossas descobertas implicam que uma única subunidade do complexo Mediator, MDT-15, integra as atividades de vários fatores regulatórios distintos para coordenar a regulação metabólica e hormonal do metabolismo de AG.