miR-133 e miR-30 Regulam o Fator de Crescimento do Tecido Conjuntivo

O miocárdio do coração com insuficiência passa por diversas alterações estruturais, sendo a hipertrofia de cardiomiócitos e o aumento de proteínas da matriz extracelular as mais notáveis, frequentemente vistas como fibrosis primária. O fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) é uma molécula chave no processo de fibrose e, portanto, parece ser um alvo terapêutico atraente. A regulação da expressão do CTGF no nível do promotor foi amplamente estudada, mas não se sabe como os transcritos de CTGF são regulados no nível pós-transcricional. Aqui, fornecemos várias evidências que mostram que o CTGF é regulado de forma importante por 2 microRNAs cardíacos principais (miRNAs), miR-133 e miR-30. Primeiro, a expressão de ambos os miRNAs estava inversamente relacionada à quantidade de CTGF em 2 modelos de roedores de doença cardíaca e na hipertrofia ventricular esquerda patológica humana. Segundo, em cardiomiócitos e fibroblastos cultivados, a silenciação desses miRNAs aumentou os níveis de CTGF. Terceiro, a superexpressão de miR-133 ou miR-30c diminuiu os níveis de CTGF, acompanhados por uma diminuição na produção de colágenos. Quarto, mostramos que o CTGF é um alvo direto desses miRNAs, pois eles interagem diretamente com a região não traduzida 3' do CTGF. Juntas, nossas descobertas indicam que miR-133 e miR-30 limitam de forma importante a produção de CTGF. Também fornecemos evidências de que a diminuição desses 2 miRNAs na hipertrofia ventricular esquerda patológica permite que os níveis de CTGF aumentem, o que contribui para a síntese de colágeno. Em conclusão, nossos resultados mostram que tanto miR-133 quanto miR-30 regulam negativamente o CTGF, uma proteína profibrótica chave, estabelecendo assim um papel importante para esses miRNAs no controle das alterações estruturais na matriz extracelular do miocárdio.