Como a ligação de ligandos de pequenas moléculas e peptídicos ao HIV-1 TAR altera a paisagem motora do RNA

O RNA TAR do HIV-1 representa um paradigma bem conhecido para estudar o papel da dinâmica e da mudança conformacional na função do RNA. Este RNA regulatório muda de conformação em resposta à ligação da proteína Tat e de uma variedade de ligandos peptídicos e de pequenas moléculas, indicando que sua flexibilidade conformacional e dinâmica intrínseca desempenham papéis importantes no reconhecimento molecular. Utilizamos experimentos de relaxamento NMR de (13)C para examinar mudanças na paisagem motora do HIV-1 TAR na presença de três ligandos de diferentes afins e especificidades. Os ligandos são argininamida, um mimético peptídico linear do domínio básico da Tat e um peptídio cíclico que inibe de forma potente a ativação da transcrição dependente de Tat. Todas as três moléculas induzem as mesmas características motoras dentro do bucho de três nucleotídeos que representa o sítio de ligação da Tat. No entanto, o peptídio cíclico possui uma assinatura motora única no laço apical, que representa um sítio de ligação para o co-fator essencial do hospedeiro ciclin T1. Esses resultados sugerem que todos os miméticos peptídicos de Tat induzem a mesma dinâmica no TAR dentro deste sítio de ligação de proteína. No entanto, o novo mimético peptídico cíclico de Tat representa uma nova classe de ligandos com um efeito único na dinâmica e na estrutura do laço apical.