N-Acilamino Sacarina como um Novo Warhead Covalente Direcionado a Cisteína e Sua Aplicação na Identificação de Novos Inibidores de FBPase para Redução de Glicose

Com um ressurgimento de medicamentos covalentes, há uma necessidade urgente de identificação de novas moieties capazes de formação de ligação com cisteína. Neste trabalho, relatamos sobre as moieties de N-acilamino sacarina capazes de novas reações covalentes com cisteína. Sua utilidade como warheads eletrofílicos alternativos foi demonstrada através da modificação covalente da frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase), um alvo promissor associado ao câncer e diabetes tipo 2. A estrutura do cocrystal do composto título W8 ligado ao FBPase revelou inesperadamente que a moiety de N-acilamino sacarina funcionou como um warhead eletrofílico que modificou covalentemente o local não catalítico C128 no FBPase enquanto liberava sacarina, sugerindo um mecanismo de reação covalente de derivados de sacarina com cisteína que nunca antes era conhecido. O tratamento do composto título W8 exibiu potente inibição da produção de glicose in vitro e in vivo. Este novo warhead reativo complementa o repertório atual de modificadores covalentes de cisteína, evitando algumas das limitações geralmente associadas a moieties estabelecidos.