Impacto regulatório de uma variante única de nucleotídeo residente na região 5’UTR na expressão do gene EDN1 e nas interações RNA-proteína

Variantes regulatórias não codificantes têm ganhado muita atenção nos últimos anos. Este estudo identifica uma variante 5’UTR do gene Endotelina-1 (EDN1) associada à produção elevada de Endotelina-1. O potente peptídeo vasoativo Endotelina-1 (ET-1) está implicado na homeostase vascular. Sua produção desregulada perturba o equilíbrio entre vasodilatação e vasoconstrição, com consequências fisiopatológicas que incluem doenças cardiovasculares. Em um estudo observacional com 95 pacientes com DAC, dois foram identificados como homozigotos para uma inserção de 'A' na posição +139 da região 5’UTR do gene EDN1. Esses pacientes apresentaram níveis medianos de ET-1 plasmático elevados (16,02 pg/ml), comparados a 6,6 pg/ml e 3,87 pg/ml observados em pacientes sem a inserção nos estados homozigoto e heterozigoto, respectivamente. Esta observação clínica, estatisticamente não informativa, foi verificada in vitro através de ensaios de repórter que demonstraram um aumento significativo na expressão de ET-1. Pull-down de afinidade de RNA, acoplado com MS/MS, foi utilizado para delinear interações diferenciais entre RNA e proteínas. O perfil proteômico identificou o recrutamento de proteínas ligadoras de RNA pela variante de inserção. Coletivamente, esses achados implicam a inserção +139 A na 5′-UTR do EDN1 como uma variante não codificante funcional que, principalmente, aumenta a expressão de ET-1 por meio de mecanismos pós-transcricionais, incluindo eficiência de tradução e estabilidade de mRNA, influenciando assim o risco de doenças cardiovasculares.