ZNRF3 e RNF43 são ligases E3 de ubiquitina transmembrana intimamente relacionadas, com papéis significativos no desenvolvimento e no câncer. Tradicionalmente, suas funções biológicas foram associadas à regulação da ubiquitinação e degradação do receptor de sinalização WNT. No entanto, nossos estudos proteogenômicos revelaram que o EGFR é a proteína mais negativamente correlacionada com os níveis de mRNA de ZNRF3/RNF43 em múltiplos cânceres humanos. Por meio de investigações bioquímicas, demonstramos que ZNRF3/RNF43 interagem com o EGFR através de seus domínios extracelulares, levando à ubiquitinação do EGFR e à degradação subsequente facilitada pelo domínio RING da ligase E3. A superexpressão de ZNRF3 reduz os níveis de EGFR e suprime o crescimento de células cancerígenas in vitro e in vivo, enquanto o knockout de ZNRF3/RNF43 estimula o crescimento celular e a tumorigenese através da sinalização EGFR aumentada. Juntas, essas informações sugerem que ZNRF3 e RNF43 são novas ligases E3 de ubiquitina do EGFR e estabelecem a desativação de ZNRF3/RNF43 como um motor do aumento da sinalização do EGFR, promovendo, em última análise, a progressão do câncer. Esta descoberta estabelece uma conexão entre duas vias de sinalização fundamentais, EGFR e WNT, no nível dos receptores da membrana citoplasmática, revelando um novo mecanismo subjacente à coativação frequente da sinalização EGFR e WNT no desenvolvimento e no câncer.
Yue et al. (Ter,) estudaram esta questão.