Progresso na Pesquisa e Direcionamento da Sinalização Ras/MAPK em Cânceres Sanguíneos e Sólidos

A via da quinase ativada por mitógeno (MAPK), que consiste na cascata de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK, regula genes que controlam o desenvolvimento celular, diferenciação, proliferação e apoptose. Dentro da cascata, múltiplas isoformas de Ras e Raf apresentam diferenças em funcionalidade, eficiência e, criticamente, potencial oncogênico. De acordo com o NCI, mais de 30% de todos os cânceres humanos são impulsionados por genes Ras. Essa sinalização disfuncional está implicada em uma ampla variedade de leucemias e tumores sólidos, tanto com quanto sem etiologia viral. Devido às fortes evidências da participação de Ras-Raf na tumorigenese, muitos tentaram direcionar a cascata para tratar essas malignidades. Décadas de experimentação sem sucesso tinham considerado Ras indrogável, mas recentemente, a aprovação do Sotorasib como o primeiro inibidor de KRas representa um avanço monumental. Esse avanço não está isento de novos desafios. Como um medicamento específico para mutantes G12C, ele também representa a questão da especificidade do alvo do medicamento dentro da via Ras; não apenas muitos medicamentos afetam apenas perfis mutacionais únicos, com poucas exceções de pan-inibidores, a heterogeneidade genética tumoral pode gerar perfis resistentes a medicamentos. Além disso, desafios significativos em direcionar o Raf a jusante, especialmente a isoforma BRaf, residem na ativação paradoxal do BRaf do tipo selvagem por inibidores mutantes de BRaf. Esta revisão da literatura delineará os mecanismos da sinalização Ras na via MAPK e suas possíveis mutações oncogênicas, ilustrará como mutações específicas afetam a patogênese de cânceres específicos e comparará tratamentos disponíveis e em desenvolvimento que visam a via Ras.