Montagem da proteína β-amiloide (Aβ): Aβ40 e Aβ42 oligomerizam por meio de caminhos distintos

A proteína β-amiloide (Aβ) está ligada a lesão e morte neuronal na doença de Alzheimer (DA). De particular relevância para elucidar o papel da Aβ na DA estão as novas evidências de que formas oligoméricas de Aβ são neurotoxinas potentes que desempenham um papel importante na neurodegeneração e a forte associação da forma de 42 resíduos de Aβ, Aβ42, com a doença. O conhecimento detalhado da estrutura e dinâmica de montagem da Aβ é, portanto, importante para o desenvolvimento de terapias direcionadas adequadamente para a DA. Recentemente, mostramos que os oligômeros de Aβ podem ser entrelaçados de forma eficiente, e suas abundâncias relativas quantificadas, utilizando a técnica de entrelaçamento induzido por foto de proteínas não modificadas (PICUP). Aqui, PICUP, cromatografia de exclusão por tamanho, espalhamento de luz dinâmico, espectroscopia de dicromatismo circular e microscopia eletrônica foram combinados para elucidar características fundamentais da montagem inicial de Aβ40 e Aβ42. Aβ40, cuidadosamente preparado, livre de agregados, existiu como monômeros, dimêros, trimêros e tetramêros, em rápido equilíbrio. Em contraste, Aβ42 formou preferencialmente unidades de pentâmero/hexâmero (paranúcleos) que se montaram ainda mais para formar superestruturas em conformação de pérolas semelhantes aos protofibrilas iniciais. A adição de Ile-41 à Aβ40 foi suficiente para induzir a formação de paranúcleos, mas a presença de Ala-42 foi necessária para sua associação adicional. Esses dados demonstram que a montagem de Aβ42 envolve a formação de várias estruturas transitórias distintas que se rearranjam gradualmente em protofibrilas. A forte associação etiológica de Aβ42 com a DA pode, assim, ser resultado de assembléias formadas nos estágios mais iniciais da oligomerização do peptídeo.