A via TLR9-MyD88 é crítica para as respostas imunes adaptativas a vetores de terapia genética de vírus adenoassociados em camundongos

Vírus adenoassociados recombinantes (AAVs) têm sido amplamente utilizados para terapia gênica in vivo. No entanto, as respostas imunes adaptativas aos AAV representaram um obstáculo significativo na aplicação clínica de vetores AAV. Avanços recentes sugeriram um papel crucial para a imunidade inata na formação de respostas imunes adaptativas. Como os AAV ativam a imunidade inata e, assim, promovem respostas imunes adaptativas direcionadas aos AAV, permanece desconhecido. Aqui mostramos que os AAV ativam as células dendríticas plasmacitoides (pDCs) de camundongos via TLR9 para produzir IFNs do tipo I. In vivo, a via TLR9-MyD88 foi crucial para a ativação das respostas das células T CD8+ tanto ao produto do transgene quanto ao capsídeo do AAV, levando à perda da expressão do transgene e à geração de anticorpos específicos ao produto do transgene e neutralizantes ao AAV. Demonstramos ainda que a ativação dependente de TLR9 da imunidade adaptativa direcionada aos AAV foi mediada por IFNs do tipo I e que pDCs humanos poderiam ser ativadas in vitro para induzir a produção de IFN do tipo I via TLR9. Esses resultados revelam um papel essencial para a via TLR9-MyD88-IFN tipo I na indução de respostas imunes adaptativas aos AAV e sugerem que estratégias que interfiram com essa via podem melhorar os resultados da terapia gênica mediada por AAV em humanos.