Inibição do AP-1 pela Proteína Induzível por Glucocorticoides GILZ

Os efeitos imunossupressores dos glucocorticoides surgem principalmente pela inibição da expressão de genes de citocinas, que foi atribuída à interferência entre o receptor de glucocorticoides e fatores de transcrição, como AP-1 e NF-kappa B, bem como pela competição por coativadores comuns. Aqui, mostramos que a inibição induzida por glucocorticoides da expressão de mRNA da interleucina-2 em células T normais ativadas exigiu a nova síntese de proteínas, sugerindo que esse fenômeno é secundário à expressão de genes regulados por glucocorticoides. Um dos genes induzidos mais proeminentes por glucocorticoides é a zipper de leucina induzida por glucocorticoides (GILZ), que foi relatada por inibir a regulação induzida por ativação do mRNA do ligante Fas (FasL). De fato, a expressão transitória de GILZ em células T Jurkat bloqueou a indução de um construto repórter dirigido pelo promotor de FasL. Isso pode ser explicado pela inibição mediada por GILZ de Egr-2 e Egr-3, fatores de transcrição induzíveis por NFAT/AP-1 que se ligam a um elemento regulador no promotor de FasL e regulam positivamente a expressão de FasL. GILZ também inibiu de forma potente construtos repórteres dirigidos por AP-1 e por promotores de IL-2, e a GILZ recombinante interagiu especificamente com c-Fos e c-Jun in vitro e inibiu a ligação de AP-1 ativo ao seu DNA alvo. Embora a homodimerização de GILZ exigisse a presença de sua zipper de leucina, a interação com c-Fos e c-Jun ocorria através da região N-terminal de 60 aminoácidos de GILZ. Assim, GILZ representa um produto gênico induzido por glucocorticoides que pode inibir uma variedade de eventos induzidos por ativação, pelo menos em parte, por interferência direta com AP-1, e é, portanto, um candidato a mediador da imunossupressão induzida por glucocorticoides.