A Acoplamento PSD-95-nNOS Regula a Extinção de Medo Contextual no CA3 Dorsal

A extinção do medo depende da ativação dos receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDARs) e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no sistema límbico. No entanto, o acoplamento da densidade pós-sináptica-95 (PSD-95) e da óxido nítrico sintase neuronal (nNOS), a sinalização a jusante da ativação dos NMDARs, obstrui a transdução de sinal do BDNF. Assim, nos perguntamos sobre os papéis distintos da ativação dos NMDARs e do acoplamento PSD-95-nNOS na extinção do medo. Para explorar os mecanismos, detectamos a interação proteína-proteína usando co-imunoprecipitação e medimos a expressão proteica por western blot. A extinção de medo contextual induziu uma mudança da associação PSD-95-nNOS para PSD-95-TrkB no hipocampo dorsal e a expressão de c-Fos no CA3 dorsal. A interrupção do acoplamento PSD-95-nNOS no CA3 dorsal aumentou a fosforilação da quinase reguladora de sinal extracelular (ERK) e do BDNF, melhorou a associação da sinalização BDNF-TrkB com PSD-95 e promoveu a extinção de medo contextual. Por outro lado, o bloqueio dos NMDARs no CA3 dorsal reduziu a expressão do BDNF e dificultou a extinção de medo contextual. A ativação dos NMDARs e o acoplamento PSD-95-nNOS desempenham papéis diferentes na modulação da extinção de medo contextual no hipocampo. Como os inibidores da interação PSD-95-nNOS produzem efeito antidepressivo e ansiolítico sem os efeitos colaterais induzidos pelos NMDARs, o PSD-95-nNOS pode ser um alvo valioso para o tratamento do PTSD.