Inclusões de Huntingtina Induzem Quiescência Celular, Desativam Apoptose e Levam à Necrose Retardada

Modelos concorrentes existem na literatura para a relação entre a formação de inclusões do exon 1 da Huntingtina mutante (Httex1) e a toxicidade. Em um deles, as inclusões são adaptativas ao sequestrar a proteotoxicidade do Httex1 solúvel. No outro, as inclusões comprometem a atividade celular como resultado da co-agregação do proteoma. Usando um biossensor da conformação do Httex1 em modelos de células de mamíferos, descobrimos um mecanismo que reconcilia esses modelos concorrentes. As novas inclusões eram compostas de Httex1 desordenado e ribonucleoproteínas. À medida que as inclusões maturavam, o Httex1 se reconfigurava em amiloide, e outras proteínas ricas em glutamina e contendo domínio de príon eram recrutadas. O Httex1 solúvel causou um potencial de membrana mitocondrial hiperpolarizado, aumentou espécies reativas de oxigênio e promoveu a apoptose. A formação de inclusões desencadeou um potencial mitocondrial colapsado, quiescência celular e desativou a apoptose. Propomos um modelo revisado onde o sequestro de inclusões de Httex1 solúvel pode remover o gatilho para a apoptose, mas também co-agrega outras proteínas, o que limita o metabolismo celular e leva a uma morte lenta por necrose.