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O metabolismo do colesterol é desregulado na carcinogênese, e as células cancerígenas apresentam conteúdo mitocondrial de colesterol aumentado, cujo papel na susceptibilidade à morte celular e na terapia do câncer não foi investigado. Aqui, descrevemos que as mitocôndrias de células de carcinoma hepatocelular (HC) de rato ou humano (HCC) ou tumores primários de pacientes com HC exibem níveis aumentados de colesterol mitocondrial. A sensibilidade do HCC à quimioterapia que atua via mitocôndrias é aumentada após a depleção de colesterol por inibição da hidroxi-metilglutaril-CoA redutase ou da squalene sintase (SS), que catalisa o primeiro passo comprometido na biossíntese de colesterol. A transfecção do HCC com siRNA visando a proteína regulatória aguda esteroide StAR, um polipeptídeo transportador de colesterol mitocondrial que é superexpresso no HCC em comparação com fígado de rato e humano, sensibilizou o HCC à quimioterapia. As mitocôndrias isoladas do HCC com níveis elevados de colesterol foram resistentes à permeabilização da membrana mitocondrial e à liberação de citocromo c ou Smac/DIABLO em resposta a vários estímulos, incluindo Bax ativo. Comportamento semelhante foi observado em mitocôndrias enriquecidas em colesterol ou lipossomas e revertido pela restauração da ordem da membrana mitocondrial ou pela extração de colesterol. Além disso, atorvastatina ou o inibidor de SS YM-53601 potencializou a parada do crescimento mediada pela doxorrubicina e a morte celular in vivo. Assim, o colesterol mitocondrial contribui para a resistência à quimioterapia ao aumentar a ordem da membrana, emergindo como um nicho terapêutico novo na terapia do câncer.
Montero et al. (Terça-feira,) estudaram essa questão.