Um Ciclo de Feedback entre o Receptor de Andrógeno e a Sinalização ERK no Câncer de Mama Negativo para Receptor de Estrogênio

O câncer de mama negativo para receptor de estrogênio (ER) é heterogêneo, e a biologia dessa doença permanece pouco compreendida. Apocrino molecular é um subtipo de câncer de mama negativo para ER que é caracterizado pela superexpressão de genes responsivos a esteroides, como AR, e uma alta taxa de amplificação de ErbB2. Neste estudo, identificamos um ciclo de feedback positivo entre as vias de sinalização AR e quinase regulada por sinal extracelular (ERK) no câncer de mama apocrino molecular. Nesse processo, o AR regula a fosforilação e a atividade da quinase ERK. Além disso, a inibição do AR resulta na down-regulação das proteínas alvo da ERK, fosfo-RSK1, fosfo-Elk-1 e c-Fos, usando um modelo apocrino molecular in vivo. Além disso, mostramos que a indução mediada por AR da ERK requer ErbB2, e a atividade do AR, por sua vez, regula a expressão de ErbB2 como um gene alvo do AR. Esses achados sugerem que ErbB2 é um conector a montante entre as vias de sinalização AR e ERK. Outra característica desse ciclo de feedback é a regulação mediada por ERK do AR. Nesse aspecto, a inibição da fosforilação da ERK reduz a expressão do AR e a regulação transcripcional mediada por CREB1 do AR atua como um conector a jusante entre as vias de sinalização AR e ERK nas células apocrinas moleculares. Finalmente, demonstramos que a coloração positiva ao AR está associada à superexpressão dos alvos de sinalização da ERK, fosfo-Elk-1 e c-Fos, em tumores de mama negativos para ER, o que apoia ainda mais uma regulação cruzada entre as vias de sinalização AR e ERK no subtipo apocrino molecular. Este estudo demonstra um ciclo de feedback AR-ERK no câncer de mama negativo para ER com implicações biológicas e terapêuticas significativas nesta doença.