Complexidade alélica das duplicações em tandem parciais de KMT2A na leucemia mieloide aguda e síndromes mielodisplásicas

A duplicação em tandem parcial de KMT2A (KMT2A-PTD) é um fator de risco adverso na leucemia mieloide aguda (LMA) e na síndrome mielodisplásica (SMD), um alvo terapêutico potencial e um marcador atraente de doença residual mensurável. Altos níveis iniciais de RNA KMT2A-PTD foram associados a um prognóstico ruim, mas os mecanismos que regulam a expressão de KMT2A-PTD não são bem compreendidos. Embora tenha sido relatado que o KMT2A-PTD afeta apenas um único alelo, teorizou-se, mas não se provou, que ganhos genômicos de um KMT2A-PTD monoalélico podem ocorrer, potencialmente impulsionando a alta expressão e a progressão da doença. Neste estudo, identificamos 94 pacientes com KMT2A-PTDs utilizando sequenciamento de DNA de próxima geração (NGS) direcionado e descobrimos que 16% (15/94) apresentaram eventos secundários complexos, incluindo perda de heterozigose neutra em cópias e ganho seletivo envolvendo o alelo KMT2A-PTD. Números elevados de cópias indicando complexidade foram significativamente enriquecidos em LMA em comparação com SMD e correlacionados com maior expressão de RNA. Além disso, em amostras seriadas, a complexidade foi associada a recaída e transformação secundária. Juntas, fornecemos abordagens para integrar a avaliação quantitativa e alélica dos KMT2A-PTDs no NGS de DNA direcionado e demonstramos que eventos genéticos secundários ocorrem em KMT2A-PTD por múltiplos mecanismos que podem estar ligados à progressão da doença mieloide, impulsionando um aumento na expressão do alelo afetado.