Regulação do Metabolismo Celular através da Separação de Fases de Enzimas

O metabolismo é a soma dos processos químicos que dão vida e ocorrem dentro de uma célula. A regulação adequada desses processos é essencial para que todos os organismos prosperem. Quando fatores externos são extremos demais, ou se a regulação interna é corrompida por alterações genéticas ou epigenéticas, a homeostase metabólica não é mais alcançável e doenças como síndrome metabólica ou câncer, envelhecimento e, em última instância, morte podem ocorrer. Reações metabólicas são catalisadas por proteínas, e as propriedades cinéticas in vitro dessas enzimas foram estudadas por bioquímicos por muitas décadas. Esses esforços levaram à apreciação de que as atividades das enzimas podem ser reguladas agudamente e que essa regulação é crítica para a homeostase metabólica. A regulação pode ser mediada através de interações alostéricas com os próprios metabólitos ou por meio de modificações pós-traducionais desencadeadas por vias de transdução de sinal intracelular. Mais recentemente, a regulação de enzimas atraiu a atenção de biólogos celulares que notaram que mudanças nas condições de crescimento frequentemente desencadeiam a condensação de enzimas localizadas difusamente em um ou mais focos discretos, facilmente visíveis por microscopia de luz. Essa reorganização de um estado solúvel para um estado condensado é melhor descrita como uma separação de fases. Como resumido nesta revisão, a separação de fases induzida por estímulos já foi observada para dezenas de enzimas, sugerindo que isso poderia representar um modo de regulação de atividade amplamente difundido, em vez de, ou além de, uma forma de armazenamento de enzimas temporariamente supérfluas. Com base na nossa recente determinação estrutural de TOROIDs (TORc1 Organizado em Domínio Inibido), o condensado formado pela quinase de proteína Alvo do Complexo de Rapamicina 1 (TORC1), destacaremos que a organização molecular dos condensados de enzimas pode variar dramaticamente e que trabalhos futuros voltados à caracterização estrutural dos condensados de enzimas serão críticos para entender como a separação de fases regula a atividade enzimática e, consequentemente, a homeostase metabólica. Essas informações podem, em última análise, facilitar o design de estratégias para direcionar a montagem ou desmontagem de condensados de enzimas específicas como uma abordagem terapêutica para restaurar a homeostase metabólica em certas doenças.