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Os sistemas hematopoético e nervoso estão vinculados pela inervação de células do nicho da medula óssea (BM). As células-tronco/progenitoras hematopoiéticas (HSPCs) exprimem receptores de neurotransmissores, como a subunidade 1 do receptor tipo B do ácido γ-aminobutírico (GABBR1), sugerindo que as HSPCs poderiam ser diretamente reguladas por neurotransmissores como o GABA que se ligam diretamente ao GABBR1. Realizamos espectrometria de massa por imagem e descobrimos que a molécula endógena de GABA está localizada regionalmente e concentrada perto do endósteo do nicho da BM. Para compreender melhor o papel do GABBR1 na regulação das HSPCs, geramos um modelo de camundongo knockout constitutivo de Gabbr1. A análise revelou que o número de HSPCs foi significativamente reduzido na BM em comparação com irmãos de linhagem selvagem. Além disso, as células-tronco hematopoiéticas Gabbr1-nulas tinham capacidade diminuída para reconstituir receptores irradiados em um modelo de transplante competitivo. As HSPCs Gabbr1-nulas foram menos proliferativas em condições de estado estacionário e sob estresse. Ensaios de formação de colônias demonstraram que quase todas as HSPCs Gabbr1-nulas estavam em um estado lento ou não ciclíco. A diferenciação in vitro das HSPCs Gabbr1-nulas em co-culturas produziu um número total de células menor, com defeitos significativos na diferenciação e expansão da linhagem de células B. Para determinar se um agonista do GABBR1 poderia estimular as HSPCs do sangue do cordão umbilical humano (UCB), realizamos um breve tratamento ex vivo antes do transplante em camundongos imunodeficientes, com aumentos significativos no engajamento a longo prazo das HSPCs em comparação com o tratamento com antagonista do GABBR1 ou veículo. Nossos resultados indicam um papel direto do GABBR1 na proliferação das HSPCs e identificam um alvo potencial para melhorar o engajamento das HSPCs em transplantes clínicos.
Shao et al. (qui,) estudaram essa questão.