Significado funcional distinto da ativação constitutiva de Akt e mTOR no linfoma de células do manto

A caracterização funcional das vias de sinalização que controlam criticamente o crescimento e a sobrevivência das células do linfoma de células do manto (MCL) é relevante para o desenho de novas terapias para esse linfoma. Aqui, demonstramos que a ativação constitutiva de Akt correlaciona-se com a expressão da forma inativa e fosforilada de PTEN. A inibição da quinase-3 de fosfatidil-inositol (PI3-K)/Akt ou do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) diminuiu o crescimento tanto de culturas primárias de MCL quanto de linhagens celulares estabelecidas e antagoniza a atividade promotora de crescimento da ativação de CD40 e IL-4. Esses efeitos são mediados pelo acúmulo nuclear do inibidor p27(Kip1) induzido pela down-regulation das proteínas p45(Skp2) e Cks1, que direcionam p27(Kip1) para degradação. Além disso, a inibição de Akt down-regulou a ciclin D1 promovendo sua degradação dependente do proteassoma induzida pela GSK-3. Curiosamente, a inibição de mTOR afetou a proteólise da ciclin D1 apenas em células de MCL nas quais a GSK-3 está sob o controle direto de mTOR, sugerindo que diferentes subtipos de MCL poderiam responder de forma diferente à inibição de mTOR. Por fim, os inibidores de PI3-K/Akt, mas não a rapamicina, induziram níveis variáveis de apoptose dependente de caspase e reduziram a atividade da telomerase. Esses resultados indicam que a ativação de Akt e mTOR tem relevância funcional distinta no MCL e sugerem que direcionar Akt pode resultar em efeitos terapêuticos mais eficazes em comparação com a inibição de mTOR.