TGF-β Modula a Invasão do Câncer Ovariano Ao Regulamentar a Versican Derivada de CAF no Microambiente Tumoral

TGF-β tem efeitos limitados sobre células cancerosas ovarianas, mas suas contribuições para o crescimento do tumor ovariano podem ser mediadas por elementos do microambiente tumoral. No presente estudo, testamos a hipótese de que o TGF modula a progressão do câncer ovariano ao modular a contribuição dos fibroblastos associados ao câncer (CAF) que estão presentes no microambiente. O perfil transcriptômico de componentes estromais e epiteliais microdissecados de tumores ovarianos serosos de alto grau e fibroblastos ovarianos normais tratados com TGF-β identificou a versican (VCAN) como um gene-alvo chave regulado positivamente em CAFs. Avaliações funcionais em experimentos de co-cultura mostraram que o TGF-β aumentou a agressividade das células de câncer ovariano ao regular positivamente a VCAN em CAFs. A expressão de VCAN foi regulada em CAFs através do receptor do tipo II de TGF-β e da sinalização SMAD. A VCAN regulada positivamente promoveu a motilidade e invasão das células do câncer ovariano ao ativar a via de sinalização NF-κB e ao regular positivamente a expressão de CD44, metaloproteinase de matriz-9, e do receptor mediado por hialuronano. Nosso trabalho identificou uma assinatura gênica indutível por TGF-β específica para CAFs em tumores ovarianos serosos avançados de alto grau e mostrou como o TGF-β estimula a motilidade e invasão das células do câncer ovariano ao regular positivamente o gene específico de CAF VCAN. Esses achados sugerem insights para desenvolver ou refinar estratégias para a terapia direcionada ao TGF-β do câncer ovariano.