Imunogenicidade de Imunotoxinas Contendo Exotoxina A de Pseudomonas: Causas, Consequências e Mitigação

Imunotoxinas são proteínas de fusão citolíticas desenvolvidas para terapia do câncer, compostas por um fragmento de anticorpo que se liga a uma célula cancerígena e um fragmento de toxina proteica que mata a célula. A exotoxina A de Pseudomonas (PE) é uma potente toxina utilizada como agente de morte em muitas imunotoxinas. Moxetumomab Pasudotox (Lumoxiti) contém um Fv anti-CD22 e uma porção de 38 kDa de PE. Lumoxiti foi descoberto no Laboratório de Biologia Molecular do Instituto Nacional do Câncer dos EUA e co-desenvolvido com a Medimmune/AstraZeneca para tratar leucemia de células peludas. Em 2018, Lumoxiti foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para tratamento de leucemia de células peludas resistente a medicamentos. Devido à origem bacteriana do agente de morte, imunotoxinas contendo PE são altamente imunogênicas em pacientes com sistemas imunológicos normais, mas menos imunogênicas em pacientes com malignidades hematológicas, cujos sistemas imunológicos estão frequentemente comprometidos. LMB-100 é uma variante desimunizada da toxina com um anticorpo humanizado que visa a mesotelina e uma toxina PE que foi projetada de maneira racional para diminuir a reatividade com anticorpos e receptores de células B. Atualmente está sendo avaliada em ensaios clínicos para o tratamento de mesotelioma e câncer pancreático e está apresentando imunogenicidade um tanto diminuída em comparação com sua contraparte parental não modificada. Aqui revisamos a imunogenicidade das imunotoxinas PE originais e desimunizadas em camundongos e pacientes, o desenvolvimento de anticorpos anti-droga (ADAs), seu impacto na disponibilidade do medicamento e seu efeito na eficácia clínica. Esforços para mitigar a imunogenicidade das imunotoxinas e seu impacto na imunogenicidade serão descritos, incluindo um design racional para identificar, remover ou suprimir epítopos de células B ou T, e a combinação de imunotoxinas com drogas que modulam o sistema imunológico.