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O papel fundamental desempenhado pela actina na regulação da manutenção e motilidade das células eucarióticas torna-a um alvo primário para a intervenção de pequenas moléculas. Neste campo, uma classe de potentes produtos naturais de ciclo depsipeptídeos citotóxicos emergiu ao longo do último quarto de século, estimulando os campos da biologia e da química com suas propriedades únicas de estabilização da actina e complexas estruturas híbridas de peptídeos-poliketídeos. Apesar do considerável esforço de pesquisa, uma base estrutural para a atividade desses metabolitos secundários continua elusiva, não menos pela falta de dados estruturais de alta resolução e de uma rota sintética confiável para bibliotecas diversificadas de compostos. Em resposta a isso, uma abordagem eficiente em fase sólida foi desenvolvida e aplicada com sucesso à síntese total de jasplakinolídeo e chondramida C, além de diversos análogos. O passo chave de macrociclização foi realizado utilizando metátese de fechamento de anel (RCM) catalisada por rutenio, que ao longo da síntese de uma biblioteca produziu tendências discerníveis na reatividade de metátese e seletividade E/Z. Após otimização, o passo de RCM pode ser operado sob condições suaves, um resultado que promete facilitar a síntese de bibliotecas de análogos mais extensos para estudos de estrutura-função. Os efeitos inibitórios do crescimento dos compostos sintetizados foram quantificados e correlações estrutura-atividade estabelecidas, que parecem estar alinhadas com dados biológicos relevantes de produtos naturais. Desta forma, um número de análogos potentes e não naturais, além de simplificados, foram encontrados. Além disso, componentes estereoisoméricos e estruturais potencialmente importantes de um farmacóforo comum foram identificados e racionalizados utilizando modelagem molecular. Esses dados orientarão estudos aprofundados sobre o modo de ação, especialmente na relação entre a citotoxicidade desses compostos e suas propriedades perturbadoras da actina, e devem informar o futuro design de estabilizadores de actina simplificados e funcionalizados.
Tannert et al. (Qui,) estudaram esta questão.