A proteína neurodegenerativa de poli-glutamina ataxina-3 se liga a proteínas poliubiquitinadas e possui atividade de protease de ubiquitina

A via ubiquitina-proteassoma está criticamente envolvida na patologia de doenças neurodegenerativas caracterizadas por dobramento incorreto e agregação de proteínas. Dados do presente estudo sugerem que a proteína da doença neurodegenerativa de poli-glutamina, ataxina-3 (AT3), atua na via ubiquitina-proteassoma. A AT3 contém um domínio de motivo de interação com ubiquitina (UIM) que se liga a proteínas poliubiquitinadas com uma forte preferência por cadeias contendo quatro ou mais ubiquitinas. A mutação da leucina conservada no primeiro UIM (L229A) quase elimina totalmente a ligação a cadeias de poliubiquitina, enquanto uma mutação semelhante no segundo UIM (L249A) também inibe a ligação a cadeias de poliubiquitina, mas em menor extensão. Tanto a AT3 tipo selvagem quanto a patológica aumentam os níveis celulares de um GFP de curta duração que é degradado pela via ubiquitina-proteassoma. A AT3 possui várias propriedades características de proteases de ubiquitina, incluindo a diminuição da poliubiquitinação de 125I-lisozima ao remover ubiquitina de cadeias de poliubiquitina, clivagem de um substrato de protease de ubiquitina e ligação ao inibidor específico de protease de ubiquitina, aldeído de ubiquitina. A mutação da cisteína catalítica prevista na AT3 inibe cada uma dessas atividades da protease de ubiquitina. A capacidade de se ligar e clivar proteínas ubiquitinadas é consistente com a AT3 desempenhando um papel no sistema ubiquitina-proteassoma. Isso levanta a possibilidade de que a AT3 patológica, que tende a dobrar incorretamente e agregar, pode ser exposta a proteínas dobradas incorretamente/desnaturadas propensas à agregação como parte de sua função normal.